超越大腦：腸道(dào)菌群如何影響阿爾茨海默病？

數以萬億計的微生物生活在我們的腸道(dào)中，包括多種類型的細菌、病毒、真菌及其他微生物，它們被(bèi)統稱爲腸道(dào)菌群。一系列的研究表明，腸道(dào)菌群在維持人體健康方面(miàn)發揮著(zhe)重要作用，包括大腦健康。

腦部炎症與腸道(dào)菌群

腸道(dào)菌群在維持人體健康方面(miàn)發揮著(zhe)至關重要的作用，可以幫助腸道(dào)消化食物、産生營養物質。腸道(dào)菌群還會影響人體的免疫系統，并且能(néng)夠産生影響大腦功能(néng)的化學物質。失衡的腸道(dào)菌群會導緻疾病。

令人驚訝的是，除了上述功能(néng)，腸道(dào)菌群還可以影響大腦健康。研究表明，大腦和腸道(dào)菌群可以通過腸-腦軸聯系在一起(qǐ)。腸-腦軸是一個由神經元、蛋白質和化學物質組成(chéng)的複雜網絡，在消化系統和大腦之間傳遞信息。

目前，美國國立衛生研究院（NIH）衰老研究所（NIA) 資助了一些研究，這些研究旨在探索衰老、飲食和環境暴露等因素如何影響腸-腦軸，以及哪些腸道(dào)微生物可能(néng)對大腦有益或有害。此外，還旨在嘗試逆轉不利的腸道(dào)菌群變化，以預防或減緩包括阿爾茨海默病在内的疾病。

研究表明，大腦中的慢性炎症會促進阿爾茨海默病的發展。免疫細胞會對感染或損傷作出反應，釋放一種叫(jiào)做細胞因子的炎症分子，這種分子會發出警報，向(xiàng)其他免疫細胞尋求幫助。持續警報引發的慢性炎症會導緻神經元損傷和死亡。

小神經膠質細胞是大腦中的一種免疫細胞。在正常情況下，它們幫助維持神經元健康，巡視大腦環境，尋找入侵者和細胞殘骸。當遇到入侵或收到來自其他免疫細胞的警報時，它們就(jiù)會被(bèi)激活，吞噬并清除問題源頭，同時釋放炎症信号。與正常狀态相比，在衰老的大腦中，被(bèi)激活的小神經膠質細胞“保持作戰”的時間可能(néng)會更長。大腦中這種過度的免疫反應與阿爾茨海默病等神經退行性疾病有關。

這一發現引發了科學家們的疑問——減少炎症是否有益大腦健康。研究表明，一些高纖維食物（如全谷物、水果和蔬菜等）可能(néng)有助于減少炎症。腸道(dào)細菌可將(jiāng)這些食物中的纖維轉化成(chéng)一種名爲短鏈脂肪酸（SCFAs）的化合物，這種化合物具有抗炎特性，且有研究指出該化合物能(néng)改善動物的記憶力。

Rodney W. Johnson博士是伊利諾斯大學的教授及動物營養研究員。他正在研究膳食纖維對大腦小神經膠質細胞活動和炎症的影響。他的研究小組發現，衰老小鼠大腦的短鏈脂肪酸水平較低，同時其小神經膠質細胞存在失調、過度活躍的問題。

衰老可能(néng)會引起(qǐ)小神經膠質細胞失調。爲了測試高纖維飲食對這種失調的影響，Johnson團隊給成(chéng)年和老年小鼠喂食高含量或低含量的菊粉。菊粉是一種纖維，存在于某些植物性食物中，很容易被(bèi)腸道(dào)細菌轉化爲短鏈脂肪酸。在成(chéng)年和老年小鼠中，高纖維飲食改變了腸道(dào)菌群中的細菌類型，增加了短鏈脂肪酸的産生，并降低了大腦中促炎基因的表達。此外，後續研究顯示，高纖維飲食使大部分老年小鼠的小神經膠質細胞從失調狀态轉變爲和年輕小鼠一樣的正常健康狀态。

人們尚未探明短鏈脂肪酸是如何調節衰老大腦中的小神經膠質細胞的。目前，Johnson的研究小組試圖通過改變小鼠的特定基因來阻斷一些通路，以确定短鏈脂肪酸影響大腦具體途徑。比如，短鏈脂肪酸是跨越血腦屏障直接影響大腦，還是通過其他身體系統間接影響大腦?

Johnson說：“我們正在探究如何利用飲食來改變腸道(dào)菌群、維持大腦健康。” 

探究與年齡相關的腸道(dào)菌群變化

腸道(dào)中的細菌會随著(zhe)宿主年齡增長而發生變化。對于人和動物來說，年齡越大，群落多樣性越低，換言之，細菌的種類越來越少。菌群多樣性的喪失使機會性細菌有機可乘，它們通常與疾病有關。Louise D. McCullough是一名醫學博士，也是休斯頓UTHealth大學的教授和神經學家。她正在探索與年齡相關的腸道(dào)菌群變化是否可以逆轉，以減緩或預防神經退行性疾病的影響。

在研究老鼠中風後的生存情況時，McCullough注意到：“中風後數小時，腸道(dào)屏障會發生滲漏。這使得腸道(dào)中的有害細菌在全身循環，導緻嚴重感染甚至死亡，尤其是在老年小鼠中。因爲感染是中風後死亡的常見原因，而且老年患者的風險更高，因此我們的研究有望開發出幫助患者康複的新方法。” 

爲了确定腸道(dào)菌群是否影響小鼠中風後的生存情況，McCullough團隊將(jiāng)年輕小鼠的腸道(dào)菌群（年輕菌群）移植到老年小鼠體内，并將(jiāng)老年小鼠的菌群（老年菌群）移植到年輕小鼠體内。然後，他們通過實驗手段誘發小鼠中風，并進一步測試小鼠的存活率和行爲活動。

結果表明，移植了年輕菌群後，老年小鼠中風後的存活率提高了50%以上。相比之下，移植了老年菌群的年輕小鼠在中風後出現了認知問題，并且有許多年輕小鼠死亡。這一結果表明，老年菌群對大腦具有毒性作用。

年輕和老年腸道(dào)菌群對大腦的影響如此不同，原因何在？爲了找到答案，McCullough團隊分析了年輕小鼠的腸道(dào)菌群，發現其中富含有益健康的短鏈脂肪酸，而老年小鼠的腸道(dào)菌群缺乏短鏈脂肪酸。爲了探究短鏈脂肪酸能(néng)否使老年菌群恢複活力，研究小組將(jiāng)可産生短鏈脂肪酸的細菌與益生元菊粉混合在一起(qǐ)。McCullough說：“這種組合非常有必要，因爲有益細菌需要益生元才能(néng)發揮作用。” 

當他們給老年小鼠喂食給這種混合物時，發現老年小鼠血液和大腦中的短鏈脂肪酸含量增加。更重要的是，炎症和神經問題顯著減少。基于這些結果，McCullough進一步探究這種混合物是否對阿爾茨海默病等神經系統疾病有類似的效果。

爲了探索腸道(dào)“回春”對神經退行性疾病的影響，McCullough團隊使用了兩種小鼠模型：一種模拟阿爾茨海默病（AD小鼠），另一種模拟腦澱粉樣血管病（CAA小鼠）。CAA是一種神經系統疾病，可導緻毀滅性的中風和癡呆。AD和CAA這兩種疾病都(dōu)會導緻認知能(néng)力下降，并且都(dōu)會導緻大腦呈現澱粉樣蛋白沉積。McCullough的研究表明，AD和CAA小鼠的腸道(dào)菌群随著(zhe)年齡的增長而變化。在大腦中出現可見的澱粉樣蛋白沉積之前，腸道(dào)菌群就(jiù)發生了具有破壞性的變化。

一些研究表明，腸道(dào)菌群可能(néng)導緻了澱粉樣蛋白的産生。科學家們已經确定了可以産生澱粉樣顆粒的腸道(dào)細菌，并指出這些顆粒可能(néng)在大腦中形成(chéng)澱粉樣斑塊。McCullough團隊在阿爾茨海默病患者的腸道(dào)組織中同樣發現了澱粉樣顆粒的沉積，而未患該病的人則沒有。目前，McCullough正在探索AD和CCA小鼠中出現的澱粉樣蛋白沉積及認知是否可以通過移植更健康的腸道(dào)菌群來預防或逆轉。

在另一項研究中，McCullough團隊探索了老年小鼠大腦中表達的一些基因是否受腸道(dào)菌群調節。同時，他們還在研究性别與老年腸道(dào)菌群的關系。與Johnson團隊的結果類似，老年雌性小鼠腸道(dào)炎症水平更高，産生的短鏈脂肪酸更少。有其他研究表明，雌激素水平與腸道(dào)菌群的物種多樣性有關。通過探索與年齡相關的激素水平變化對女性腸道(dào)菌群和大腦的影響，McCullough試圖找到新的靶點，以預防和治療所有年齡段女性的神經退行性疾病。

膽固醇代謝與阿爾茨海默病

腸道(dào)菌群在調節人體代謝方面(miàn)具有核心作用。不同類型的腸道(dào)細菌會影響代謝物的産生以及代謝物從腸道(dào)向(xiàng)血液和中樞神經系統的釋放。

一些代謝過程的變化與阿爾茨海默病有關，如膽固醇代謝和運輸。然而，人們尚不清楚阿爾茨海默病患者的代謝途徑具體發生了怎樣的變化。Rima Kaddurah-Daouk博士是杜克大學醫學院的精神病學和行爲學教授，她領導著(zhe)NIH支持的阿爾茨海默病代謝組學聯盟，目的是尋找與阿爾茨海默病患者認知能(néng)力下降及大腦結構和功能(néng)改變相關的代謝變化。

爲了研究這些聯系，Kaddurah-Daouk團隊檢測了1474名老年人的膽固醇清除率，這些老年人的認知情況不同，範圍包括從正常到阿爾茨海默病晚期。

膽固醇代謝及其從體内的清除過程依靠肝髒與腸道(dào)菌群的協作。首先，肝髒將(jiāng)膽固醇分解成(chéng)更小的分子，稱爲初級膽汁酸。随後，一些腸道(dào)細菌將(jiāng)初級膽汁酸轉化爲次級膽汁酸。

Kaddurah-Daouk的研究小組發現，與認知正常的老年人相比，被(bèi)診斷爲阿爾茨海默病的老年人血液中肝髒産生的初級膽汁酸含量明顯更低，但細菌産生的次級膽汁酸含量更高。較高水平的次級膽汁酸與認知能(néng)力下降顯著相關。對同一隊列的後續分析表明，血液中初級和次級膽汁酸比例的改變與阿爾茨海默病的大腦變化有關。因此，腸道(dào)菌群將(jiāng)初級膽汁酸轉化爲次級膽汁酸的方式上的變化可能(néng)會影響大腦功能(néng)。

Kaddurah-Daouk想知道(dào)阿爾茨海默病患者的大腦是否會有膽汁酸失衡的情況。利用25年來從患有或不患阿爾茨海默病的老年人身上收集的樣本，研究小組測量了血液和屍檢腦組織中的膽汁酸水平，再次印證了次級膽汁酸水平升高與認知能(néng)力下降有關。值得注意的是，細菌産生的次級膽汁酸被(bèi)發現也存在于腦組織中。

Kaddurah-Daouk說：“大腦似乎無法制造這種化合物，所以我們認爲，膽汁酸最有可能(néng)是從血液輸送到大腦的。”雖然還需要更多的研究，但這些發現爲探究膽固醇代謝、腸道(dào)菌群和阿爾茨海默病之間的聯系提供了新的理論依據。

Kaddurah-Daouk及其同事(shì)正繼續尋找阿爾茨海默病發展過程中代謝通路異常的線索。對這些代謝通路的分析也許會有更多類似“血液中次級膽汁酸水平升高”這樣的發現，從而有助于确定新的診療目标，開發新型的阿爾茨海默病診斷或治療方法。Kaddurah-Daouk設想未來人們可以利用可穿戴設備來監測自身的代謝健康數據，根據數據給出建議調整飲食或生活方式，以改善大腦健康。

阿爾茨海默病腸道(dào)微生物組計劃

爲了了解腸道(dào)菌群在阿爾茨海默病不同階段的動态作用，NIA還資助了阿爾茨海默病腸道(dào)微生物組項目。這項工作由Kaddurah-Daouk領導，并有40多個具有不同專業知識的實驗室參與，項目分爲三個子項目。

第一個子項目由Rob Knight博士領導，他是加州大學聖地亞哥分校的微生物組研究員及教授。Knight通過與美國NIA支持的阿爾茨海默病研究中心（ADRCs）合作，收集了1000多名認知情況從正常到阿爾茨海默病晚期的老年人的糞便和血液樣本。Knight團隊將(jiāng)結合ADRCs收集的認知、代謝和腦成(chéng)像數據對這些樣本進行分析，以繪制出腸道(dào)細菌類型在疾病各個階段的動态圖譜。

第二個子項目由Kaddurah-Daouk團隊領導，與RUSH阿爾茨海默病中心進行合作。他們正在收集和分析1700多名參與者的糞便和血液樣本，目的是調查改良的地中海飲食、生酮飲食及生活方式上的改變對大腦健康和認知的影響。

第三個子項目由Sarkis Mazmanian博士領導，他是加州理工學院的微生物學教授。Mazmanian團隊正試圖將(jiāng)人體内的某些腸道(dào)細菌移植到AD小鼠的腸道(dào)中，以便确定腸道(dào)細菌及其産物對大腦、認知功能(néng)和行爲的影響。

爲了充分利用項目資源，研究産出的數據及分析結果將(jiāng)通過NIA的AD知識門戶（AD Knowledge Portal）與其他研究人員共享。此外，該項目的結果將(jiāng)被(bèi)納入阿爾茨海默病圖譜（Alzheimer’s Disease Atlas）。這是一個開源知識庫，研究人員可以從中檢索阿爾茨海默病相關的各種分子、臨床和病理方面(miàn)的信息。

随著(zhe)阿爾茨海默病研究領域的不斷發展，科學家們不僅僅局限于對腦部的研究，而是將(jiāng)研究範圍拓寬至整個身體内部，尋找可能(néng)導緻疾病的進程。目前來看，腸道(dào)菌群的失調可能(néng)與阿爾茨海默病有關。NIA資助的這些研究將(jiāng)帶來更多新的發現，使我們了解腸道(dào)中數萬億的微生物是如何與大腦健康建立聯系的。未來，這一領域的研究可能(néng)會爲阿爾茨海默病的診斷、治療和預防提供新策略。